总结
慢性肉芽肿性疾病(CGD)是一种遗传性免疫缺陷疾病,缺陷防止白细胞结果有效地杀死细菌,真菌和其他微生物。慢性肉芽肿性炎症可能妥协的重要器官,占额外的发病率。这份报告被认为影响大约200000人,尽管真正的发病率可能更高由于全面性诊断的温和的表型。X-CGD第一个基因治疗方法已经证明有效的基因治疗需要骨髓(BM)调节与化疗空间基因修饰细胞灌输。这些研究表明,基因修饰干细胞的移植导致的生产白细胞能够清楚现有的感染。然而,一些试验使用mouse-derived逆转录病毒载体是由脊髓发育不良的发展和复杂的类似白血病血液细胞的增长。这个试验将评估一个新的慢病毒载体,可以纠正缺陷,但并发症的风险要低得多。这项研究是由两部分组成,未来由于流域,非随机I / II期临床试验评估安全、细胞基因治疗的可行性和有效性在慢性肉芽肿性疾病患者使用移植自体骨髓CD34 +细胞转导体外的G1XCGD包含人类CGD基因的慢病毒载体。主要目标包括安全评价和评估疗效的生化和功能重建的后代道细胞和稳定在12个月。二级目标包括评价临床疗效,纵向评价临床效果的增强免疫力抗细菌和真菌感染,转导X-CGD患者CD34 +造血细胞的体外lentivirus-mediated基因转移,和评估移植的动力学和稳定性。 Approximately 3-6 patients will be treated per site with a goal of 16 total patients to be treated with G1XCGD lentiviral vector.
条件
肉芽肿性疾病、慢性x连锁
招聘状态
活跃,而不是招聘
详细描述
治疗产品评估自体CD34 +造血干细胞(HSC)修改体外转导使用pCCLchimGP91WPRE慢病毒载体(G1XCGD修改自体BM CD34细胞)包含人类CGD基因。G1XCGD慢病毒载体是第三代self-inactivating慢病毒载体将从codon-optimized gp91phox表达形式优先CYBB基因的骨髓细胞,与修改WPRE (PRE4)。G1XCGD是一个综合、第三代replication-defective self-inactivating(罪)HIV-derived慢病毒(LV)向量,用突变土拨鼠肝炎病毒转录后的调控元件(WPRE)序列。LV向量来自hiv - 1选择对LV自然属性:它们是基因稳定,永久地融入转导细胞的基因组,并提供长期的基因表达在体外和体内。转导的造血干细胞(HSC),可以实现这样的LV pre-activation有限的细胞短期培养后细胞因子,在条件兼容的保存这些细胞的自我更新能力。这些性质使这些LV适合使用HSC体外基因治疗策略。G1XCGD前病毒包括一个嵌合启动子旨在规范转基因表达髓细胞和转基因叫GP91(也称为CYBB),这是一个人类CYBB codon-optimized cDNA序列基因也被称为GP91-PHOX或NOX2基因。启动子是一个合成嵌合元素融合的氟和组织蛋白酶G最少5 '侧翼地区。组织蛋白酶G是一种丝氨酸蛋白酶存储在嗜苯胺蓝的嗜中性粒细胞的颗粒。嵌合启动子的一部分包含骨髓转录因子的结合位点C / EBP和PU.1上游地区的组织蛋白酶G基因的转录起始点。 The other part of the chimeric promoter is a human c-Fes sequence that has been added to enhance the Cathepsin G promoter activity in granulocytic cells. The resulting chimeric promoter is able to i) regulate the expression of the GP91 transgene in myeloid cells in a specific manner, and ii) to effectively restore NADPH-oxidase activity in granulocytes, as reported by Santilli et al. (Santilli et al., 2011) and confirmed in preclinical studies conducted with the G1XCGD vector. The GP91 transgene codes for the 570 amino-acid cytochrome b-245, a 91 kD beta polypeptide that is also known as the NADPH-oxidase catalytic subunit gp91-phox, or cytochrome b-245 heavy chain, or gp91-phox protein.
合格标准
入选标准:
(A和B部分)
男性X-CGD病人> 23个月大的时候
分子诊断证实了DNA测序和支持的实验室证据缺失或减少> NADPH-oxidase的生化活动的95%
至少一个之前,正在进行或耐火材料严重感染和/或炎症并发症需要住院治疗,尽管传统的疗法
没有匹配的捐献者10/10之后可用NMDP注册的初始搜索
没有合并感染人类免疫缺陷病毒(HIV) 1或2,乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒,腺病毒,细小病毒B 19弓形体病或活性巨细胞病毒感染
写成人患者知情同意,同意儿科学科七年或以上。
父母/监护人,在适当情况下,孩子的签署同意/同意
排除标准:
年龄< 23个月
10/10 HLA相同(A, B, C,博士,DQ)家庭或无关的或脐带血捐赠,除非被认为是不可接受的风险与同种异体过程有关
禁忌leukapheresis或骨髓收获(贫血Hb < 8 g / dl、心血管不稳定,严重的凝血障碍)
合适的器官功能如下面所必须遵守的8周内进入这个审判。
血液
贫血(血红蛋白< 8 g / dL)。
嗜中性白血球减少症(< 1000 / mm3绝对粒细胞计数)
血小板减少症(血小板计数< 150000 / mm3)。
PT或PTT > 2 x的上限正常(患者矫正缺陷控制的药物不会被排除在外)。
细胞遗传学异常与造血相关已知缺陷在外周血或骨髓。
传染性
。合并感染hiv - 1的证据,hiv - 2型病毒,乙型肝炎,丙型肝炎病毒,腺病毒,细小病毒B19,弓形体病。巨细胞病毒感染是允许的,只要控制感染。
肺
O2。休息室内空气饱和的脉搏血氧仪< 90%。
心脏
心脏病理异常心电图(EKG)表示。
未修正的先天性心脏畸形,临床症状。
活跃的心脏疾病,包括充血性心力衰竭的临床证据,黄萎病,低血压。
可怜的心脏功能就是明证LV超声心动图射血分数< 40%。
神经系统
重要的神经异常的检查。
不受控制的癫痫发作。
肾
肾功能不全:血清肌酐≥1.5 mg / dl,或≥3 +蛋白尿。
异常血清钠、钾、钙、镁、磷III或IV级不良事件(CTCAE)常见术语标准4.0版。
肝/ GI:
正常血清转氨酶> 5 x的上限(ULN)。
血清胆红素> 2 x ULN。
血清葡萄糖> 1.5 x ULN。
肿瘤
活跃的恶性疾病的证据
一般
预计生存< 6个月
主要的先天性畸形
资格标准临床自体HSCT的网站。
禁忌的政府调节药物。白消安(灵敏度)
管理gamma-interferon转导,输液前30天内自体CD34 +细胞。
参与实验治疗协议在6个月前的基线,在研究期间。
阳性(明确的)的存在多种类型(2个或更多)的抗血小板抗体。
任何其他条件,在研究者的意见,可能会影响病人的安全性和遵从性或排除病人从成功的研究完成。
病人/家长/监护人不能或不愿意遵守协议的要求。
B部分额外的排除标准:
在入学时患者> 12岁
患者≤12岁在入学时体重> 40公斤
干预
干预类型
干预的名字
生物
慢病毒G1XCGD基因治疗
阶段
第一阶段,第二阶段
性别
男性
最小的年龄
23个月
最大年龄
N /一个
下载日期
2022年8月3日
首席研究员
唐纳德·b·科恩,医学博士
主要联系信息
有关这项试验的更多信息,请访问clinicaltrials.gov。
联系
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